Endometrioziste Kanser İlişkili Mutasyonlar Aracılığı ile Patogenez ve Patofizyolojiyi Anlamak

Çalışmanın Amacı

Endometriozis lezyonlarında olduğu gösterilen kanser ilişkili mutasyonların karakterlerini anlayıp endometriozis patolofizyolojisini anlamak amaçlanmıştır.

Çalışmanın Önemi

Kanser ilişkili mutasyonlar, yaş, vücut kütle indeksi, endometriozis lezyonlarının yeri ve hücrelerin tipi ile farklılıklar göstermektedir. Over kanseri gelişiminde ve endometriozis patofizyolojisinde önemli konular tartışılmıştır, gelecekte ihtiyaç duyulan çalışmalar için sorular ortaya konulmuştur.

Çalışmada ne yapıldı?

• 2017’de Anglesio ve ark. derin infiltratif endometriozis lezyonlarında somatik ve kanser ilişkili mutasyonları epitelyal hücrelerde saptamışlardır. Bu çalışmadan sonra yapılan 4 çalışmada farklı oranlarda somatik ve kanser ilişkili mutasyonlar bulunmuştur. Bu çalışmalar doğrultusunda şu sorulara cevap aranmıştır.
• Neden tanımlanan mutasyonlar arasında bu kadar büyük bir tutarsızlık mevcut?
• Neden rahim dışı endometrium dokusu rahim içi endometrium dokusundan daha fazla mutasyona sahip?
• Endometriozis lezyonlarındaki kanser ilişkili mutasyonlar kanser riskini artırmakta mıdır?
• Neden endometriotik epitelyal hücreler, stromal hücrelerden daha fazla mutasyon taşımakta?
• Bu mutasyonların taşıyıcılarına ne tür klinik etkileri mevcut?
• Bu mutasyonlar bize endometriozis patogenezi ve/veya patofizyolojisi hakkında bir şeyler öğretebilir mi?

Çalışmanın Sonuçları

• Yapılan çalışmalarda kanser ilişkili mutasyon oranlarının tutarsızlığına endometriozis lezyonlarındaki hücre tiplerinde, mutasyon tespit yöntemlerinde ve gen sekanslamadaki farklılıklar neden olmuştur.
• Endometriozis lezyonunda normal endometriuma göre daha fazla mutasyon görülmesinin nedeni farklı mikroçevre, daha fazla maruz kalınan lokal östrojenler ve oksidatif stres olabilir.
• Kanser ilişkili mutasyonların diğer organlarda olduğu gibi tedavisiz bırakılma durumunda endometriozis lezyonlarında da oluşacağı ve over kanseri riskini artırdığı söylenebilir.
• Ancak endometriozis hastaları başka semptomlar nedeniyle cerrahi ya da medikal tedaviler aldıkları ve tedavi almayan over kanser gelişmiş hastalarla ilgili yayınlar olmadığı için şu aşamada kanser ilişkili mutasyonları olan endometriozis hastalarının over kanseri olacaklarını söylemek mümkün değildir.
• Cerrahi tedavi uygulansa bile mutasyonlar geçmeyecektir ancak bu mutasyonların oluşturacağı neoantijenler tanı için umut vadetmektedir.
• Kanser ilişkili mutasyonların ne sıklıkla, ne hızda ya da ne eşliğinde oluştuğu bilinmemektedir. Ancak oluşumlarının lezyonlardaki fibrozis ile doğru orantılı olduğu varsayılabilir.
• Normal endometriumun da kanser ilişkili mutasyonlara uğraması, bu mutasyonlara uğrayan endometriumdan mı endometriozisin geliştiği şüphesini uyandırmıştır. Aynı zamanda bu mutasyonların stromal hücrelerde değil epitelyal hücrelerde olması “epitelyal-mezenkimal”, “mezotelyal-mezenkimal” ve “endotelyal-mezenkimal” geçişlerin endometriozis lezyonlarında olduğunu gösterebilir.

Kısa Özet

Yapılan çalışmalarda endometriozis lezyonlarında saptanan kanser ilişkili mutasyonların oranları arasında bir tutarsızlık göze çarpmaktadır. Endometriozis lezyonlarında çeşitli sekanslama yöntemleri ile kanser ilişkili mutasyonları çalışan 7 çalışma bulunmuştur. Bu derleme bulunan oranların neden birbirlerinden farklı olduğuna ve kanser ilişkili mutasyonların endometriozis patogenezi ve/veya patofizyolojisinde ne anlama geldiğini sorgulamaktadır.

Mutasyon oranlarının düşük olduğu çalışmalarda mikrodisseksiyon kullanılmadığı, mikrodisseksiyon yöntemi ile daha ayrıntılı analiz yapılabildiği görülmüştür. Overyan, yüzeysel ve derin endometrioziste kanser ilişkili mutasyonlar epitelyal hücrelerde gösterilmiştir. Stromal hücrelerde bu mutasyonların görülmemesi endometrium hücrelerinin monoklonal olması ile veya mezenkimal geçiş yapması ile açıklanabilir. Derin endometrioziste, kanser ilişkili mutasyonlar olmasına rağmen kanser olasılığının düşük olması kanserin oluşabilmesi için overyan endometriozis lezyonlarındaki farklı mikroçevre, lokal östrojen maruziyeti, oksijen radikalleri ve her siklusta olan yenilenme gibi epigenetik faktörlerin de olması gerektiğini işaret eder.

Bu derleme ile kanser ilişkili mutasyonların endometriozis patofizyolojisindeki ve over kanseri gelişimindeki yeri literatürde yer alan 7 çalışmanın ışığında tartışılmıştır. Kanser ilişkili mutasyonların endometriozis oluşumu, tanı, tedavisinde kullanımı ve endometriozis ilişkili over kanserlerine etkisinin ortaya konulabilmesi için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Kaynak: Guo SW. Cancer-associated mutations in endometriosis: shedding light on the pathogenesis and pathophysiology. Hum Reprod Update. 2020 Apr 15;26(3):423-449. doi: 10.1093/humupd/dmz047. PMID: 32154564.

Çeviren: Dr. Fırat Büyüktaşkın